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糖脂代谢紊乱在糖尿病的发生、发展过程中具有 重要作用，因而寻找有效纠正糖脂代谢紊乱的药 物，对防治 2 型糖尿病有积极作用 。过氧化物酶体 增殖体激活受体（PPARs）是核受体超家族配体依赖激 活核转录因子。目前已发现有 α、γ 和 δ 三种亚 型，PPARs 被证实在很多病理生理过程中发挥调控 作用，如糖、脂及胆固醇代谢，PPARs 是治疗人类 代谢疾病的关键靶点 。目前临床应用的胰岛素增敏 剂专属和完全激动 PPARγ 受体，在发挥治疗 2 型糖 尿病疗效的同时，可产生增加体质量、心衰等严重 不良反应；而 PPARα、γ 双和/或 PPARα、γ、δ 三 靶点部分激动剂可以克服这一局限，因而寻找 PPAR 双和/或三靶点部分激动剂成为该领域研究的热点。
8~10 周雌性 KK/Upj-AY 小鼠 50 只，体 质量（32±3）g，SPF 级，以高脂饲料喂养，故体质量 变化会比正常组小鼠明显；8~10 周雌性 C57BL/6J 小 鼠 10 只，体质量（26±2）g，SPF 级，北京华阜康生物科技股份有限公司，实验动物许可证号：SYXK（军） 2007-030。
和厚朴酚，自行制备，含量大于 95%，由中国中医科学院西苑医院提供，经王建农研究 员通过高效液相色谱仪鉴定；盐酸吡格列酮，美国 Santa Cruz Biotechnology 公司，批号：sc-204848A。 TC ELISA Kit，上海沪尚生物技术有限公司，批 号 ： SBJ- H0151； Rat/Mouse Insulin 96 Well Plate Assay，美国 Millipore 公司，货号：#EZRMI-13K； 甲醛，南京宁诚化学药品试剂有限公司，批号： 20100518；苏木素-伊红染液试剂盒，江苏凯基生物 技术股份有限公司，批号： KGA244；中性树，国药 集团化学试剂有限公司，批号：10004160；二甲 苯，国药集团化学试剂有限公司，批号：1330-20- 7；甲醇，国药集团化学试剂有限公司，批号：67-56-1；乙醇，国药集团化学试剂有限公司，批号： 64-17-5；PBS 缓冲液，江苏凯基生物技术股份有限 公司，批号：KGB5001，葡萄糖，国药集团化学试剂 有限公司 批号：20130608。 普通饲料、高脂饲料（20% 蔗糖、2.5% 胆固 醇、10% 猪油、1% 胆酸钠、66.5% 基础饲料），北 京华阜康生物科技有限公司，批号：1110420618。
ACCU-CHEK Advantage 血糖检测系统， 上海罗氏诊断产品有限公司；Elx800 型酶标仪，美 国 BioTek 公司；ES-1100 型电子天平，湖南湘平仪器厂；THZ-312 型孵箱，上海精宏实验设备有限公 司；BCD-258A/C 型冰箱，中国海尔公司；TS-8 型 转移脱色摇床，海门市其林贝尔仪器制造有限公 司；101AS-3 型电热扶风干燥箱，上海圣欣科学仪 器有限公司；Olympus BX43 生物正置显微镜，日本 奥林巴斯公司；E200 型天平，德国赛多利斯公司； KGSP10 免疫组化笔，江苏凯基生物技术股份有限公 司；RAK-2001 型耐高温塑料染色架，福州迈新公司。
50 只 KK/Upj-AY 小鼠以专用高脂饲料饲养 4 周后，禁食12h，检测空腹血糖（FBG），以 FBG≥13.9 mmol·L-1 为糖尿病小鼠标准，成模率 100%。KK/Upj-AY 小鼠造模成功 后随机分为 5 组，即模型组、吡格列酮组（10 mg·kg-1 ）、 和厚朴酚低（25 mg·kg- 1 ）、中（50 mg·kg- 1 ）、高（100 mg·kg-1 ）剂量组，另取 10 只 C57BL/6J 小鼠作为正常 对照组，模型组和正常对照组给予同等体积的蒸馏 水，每天给药1次，持续 35 d。
实验期间，每日观察大鼠毛色光泽 度，大、小便，精神状态及活动度等；每周测定血 糖值和体质量，给药 35 d 后测定糖耐量、胰岛素含 量及血脂各项指标。
给药期间每周测定血糖值 1 次， 上午给药前禁食 3 h 后，采用尾静脉取血，用 ACCU-CHEK Advantage 血糖检测系统测量血糖值， 并记录数值。
末次给药后第 2 天，禁食 3 h， 开始糖耐量实验的时间即为 0 h。测定 0 h 血糖值， 灌服剂量为 2.5 g·kg-1 的葡萄糖溶液，随后测定 1 h、 2 h 血糖值，并计算曲线下面积 AUC。
给药 35 d 后，禁食不禁水 12 h，眼眶取血，37 ℃水浴静置 1 h， 3 500 r·min- 1 离心 10 min；取上层血清，采用 Rat/ Mouse Insulin 96 Well Plate Assay 试剂盒，按照其说 明书操作步骤进行，测量出小鼠血清中胰岛素及TC、HDL、LDL、TG 的含量。
KK/Upj-AY 小鼠以专用高脂饲料 饲养 4 周后，以 FBG≥13.9 mmol·L- 1 为模型复制成 功，即为 0 周，并开始给药。给药期间用 ES-1100 型电子天平每周测量体质量 1 次，并记录数值。
KK/Upj-AY 小鼠饲养 4 周后，按“1.4”给药方法给 药 35 d。实验结束后，剖取胰腺组织，经 10%福尔 马林溶液固定，常规取材，脱水，石蜡包埋，制片 （4 μm 厚），HE 染色，光学显微镜观察胰腺的病 变。主要观察内分泌部胰岛的状况：
（1）在 100 倍低 倍镜下（目镜 10 倍、物镜 10 倍）测量每视野胰岛 数；
（2）用“显微镜用侧微尺”在 100 倍镜下测量每 个胰岛的面积。计算出每个标本平均胰岛数、每个 胰岛的平均面积。
采用 SPSS 16.0 软件对结果进 行统计分析，数据以均数 ± 标准差（x ± s）表示，两组 间比较采用 t 检验，多组间比较采用单因素方差分析 及方差分析中均数的两两比较，变量的相互关系采 用多元相关分析。P＜0.05 或 P＜0.01 表示差异有统 计学意义。
小鼠血糖值 的影响。与正常组比较，模型组小鼠的血糖 值每周均显著升高（P＜0.01）。与模型组比较，从第 1 周开始，和厚朴酚中剂量组、和厚朴酚高剂量组及 吡格列酮组小鼠的血糖值均显著降低（P＜0.05，P＜ 0.01）。
小鼠糖耐量 的影响 见表 2。与正常组比较，模型组小鼠的 AUC 值明显升高（P＜0.01）。与模型组比较，和厚朴酚中 剂量组、和厚朴酚高剂量组及吡格列酮组小鼠的 1、2 h 的 AUC 值均显著降低（P＜0.05，P＜0.01）。
小鼠胰岛素 表达水平的影响。与正常组比较，模型组小 鼠的胰岛素表达水平显著升高（P＜0.01）。与模型组 比较，和厚朴酚中剂量组、和厚朴酚高剂量组及吡 格列酮组小鼠的胰岛素表达水平显著降低（均 P＜ 0.01）。
小鼠血脂各 项指标的影响。与正常组比较，模型组小鼠 血清中 TC、TG、LDL 及 HDL 含量均无统计学意 义。与模型组比较，和厚朴酚低剂量组小鼠血清中TC 及 TG 含量显著降低（P＜0.01）；和厚朴酚中剂量 组小鼠血清中 TG、TC 及 LDL 含量均显著降低（P＜ 0.05，P＜0.01）；和厚朴酚高剂量组小鼠血清中 TC 含量显著降低，HDL 含量显著升高（P＜0.01，P＜0.05）；吡格列酮组小鼠血清 TG 及 LDL 含量均显著 降低（P＜0.01）。
小鼠体质量 的影响。与正常组比较，模型组小鼠的体质 量从第 0 周开始显著升高（P＜0.01）。与模型组比 较，和厚朴酚中剂量组小鼠的体质量从第 2 周开始 显著降低（P＜0.01），和厚朴酚高剂量组小鼠的体质 量从第 1 周开始显著降低，（P＜0.05），吡格列酮组 小鼠的体质量从第 2 周开始显著降低（P＜0.05）。
小鼠胰腺组 织的影响。各组的胰腺外分泌部腺泡 的腺泡细胞及导管上皮无明显病变。正常组内分泌 部胰岛的胰岛分布于腺泡之间，团索状，边缘整 齐，HE 染色胰岛细胞着色较浅。
高糖、高饱和脂肪摄入，以及缺乏运动的现代生 活方式，已经促使糖尿病成为第三大非传染性疾病。其中 2 型糖尿病占绝大多数，其胰岛素分泌量 并不低，称为非胰岛素依赖性糖尿病，占糖尿病患 者总数的 90%以上。与 1 型糖尿病不同，2 型糖尿 病的关键病理环节并非胰岛素缺乏，而是胰岛素抵抗，改善胰岛素抵抗是治疗 2 型糖尿病的理想手 段。以噻唑烷二酮类为代表的 γ 过氧化物酶体增殖 体激活受体专属和完全激动剂，可显著增强靶组织 对胰岛素的敏感性，作为胰岛素增敏剂在临床上用 于治疗 2 型糖尿病，在非常小的剂量下，即具有显 著减轻胰岛素抵抗、改善糖代谢的临床疗效，为 2 型糖尿病治疗提供了崭新思路。但由于噻唑烷二酮 类为 PPARγ 专属和完全激动剂，其活化和转录表达 不仅提高胰岛素敏感性，而且同时促进脂肪细胞分 化，调控参与炎性反应、高血压以及动脉硬化的相 关基因。因而作为 PPARγ 专属和完全激动剂在取 得显著临床疗效的同时，发现其有增加体质量，导 致骨质疏松、水钠潴留和心衰等严重不良反应。研 究表明，由于 PPARα/PPARγ 双重部分激动剂或总 PPAR 部 分 激 动 剂（同 时 对 PPAR 的 三 个 亚 型 PPARα、PPARα/δ 和 PPARγ 有部分激动效应）诱导 核受体采取不同构象，导致核受体转录与 PPARγ 专 属和完全激动剂不同的协同激动因子的扩充，可以实现与 PPARγ 完全激动剂产生 “最大化效应”不同 的靶基因转录性调节效应——次最大化效应，从而 在对 2 型糖尿病保持良好治疗作用的同时，避免相 应的不良反应。
